De osmanniske tyrkeres voksende magt på havet påførte især Venedigs maritime økonomi genvordigheder. I 1538 slog den tysk-romerske kejser Charles V, pave Paul III og Venedig sig sammen i en hellig liga for at tage sig af tyrkerne. En kristen flåde kommanderet af admiral Andrea Doria fra Genoa sejlede til Grækenlands vestkyst i 1538. Her lå Suleiman Is, den Storslåede, osmanniske flåde under ledelse af den dygtige berberske pirat Barbarossa II (Khaireddin). De to fjendtlige flåde udkæmpede et voldsomt slag ud for Preveza ved indsejlingen til Den Ambracianske Golf. Efter at have mistet syv galejer uden at have påført tyrkerne et eneste tab, trak Doria sig tilbage. To år senere opgav venetianerne deres ulige kamp og overgav deres sidste handelsstation på Peloponnes.