Under den stødt voksende muslimske dominans af Middelhavet, gik øen Rhodos tabt af ridderne af Saint John af Jerusalem (hospitalitterne) i 1522. Otte år senere bosatte den tysk-romerske kejser Karl V ridderne på Malta. Øen blev snart et hovedkvarter for spanske pirater. Derpå i maj 1565 lagde den osmanniske flåde under Suleiman I, den Storslåede, Malta under belejring. En muhamedansk landgangsstyrke erobrede fæstningen ved Saint Elmo, men Valleta på nordøstkysten holdt tappert ud. I løbet af sommeren pressede tyrkerne på for at fuldende erobringen, men alle angreb blev slået tilbage. Til sidst blev tyrkerne i september nødt til at hæve belejringen. I alt modsatte 9.000 mand (hvoraf kun nogle hundreder overlevede) sig en styrke på omkring 40.000.