De osmanniske tyrkeres vedholdende march vestpå gjorde det kristne hold om Rhodos, i den østlige ende af Middelhavet, usikkert. Øen, som var blevet erobret af Saint John-ridderne fra Jerusalem (hospitalers) i 1310, modstod en tre måneder lang belejring af osmannerne i 1480. Men da pirater fra Rhodos truede hans forbindelseslinjer til Egypten, indledte Suleiman I, den Storslåede, i 1522 en jernhård belejring af øen, den 28. juli. Ridderne gjorde tappert modstand, men der kom ingen hjælp fra vesten, og den 21. december overgav den hungersramte garnison sig. Tyrkerne havde lidt svære tab pga. sygdom og kamptab (måske 60.000 mand), men vedholdende søblokade, samt effektiv brug af artilleri og den første brug af bomber muliggjorde deres strategiske sejr. (I 1530 reetablerede den tysk-romerske kejser Charles V Saint John-ridderne på Malta).