Den snævre konføderale sejr ved Wilson's Creek i august efterlod en stor del af Missouri under dominans af Sydstaterne. På den anden side af Mississippi-floden i det vestlige Kenkucky, holdt general Leonidas Polk Columbus for Syden. Fra Cairo, Illinois, ved mundingen af Ohio-floden, foretog den føderale general Ulysses S. Grant små ødelæggende angreb ned ad begge breder af Mississippi i begyndelsen af november. Grant selv førte 3.114 mand i transportskibe 19 km ned af floden. Den 7. november gik han i land 5 km oven for Belmont, Missouri, og marcherede mod den konføderale lejr, holdt af elementer af general Sterling Prices kommando. Idet de kæmpede sig vej gennem tætte skove, drev de føderate sydstatsfolkene ned til kanten af floden, hvor de kom under beskyttelse af de konføderale kanoner på den anden side af Mississippi. Derpå sendte Polk 10.000 tropper til den vestlige bred, idet han håbede at afskære de føderate fra deres transportskibe. Men Grant kæmpede sig fri og blev indskibet med succes mod Cairo. Han havde lidt 607 tab. Det var det første slag i Grants opstigen til øverstbefalende for Unionens arméer. Af de 4.000 konføderale som rent praktisk deltog, mistedes 642.