Den plagede italienske halvø led en ny invasion i slutningen af det 15. århundrede.
Charles
VIII af Frankrig, som hævdede arvelige rettigheder over Neapel gennem
huset Anjou, krydsede Alperne i efteråret 1494 med en hær på 30.000 mand,
som omfattede tungt kavaleri og mobilt artilleri. Allieret med Lodovico
Sforza af Milano, mødte den franske konge kun lidt modstand. Han jog Medici
ud af Firenze, rykkede frem mod Rom, og marcherede derefter ind i Neapel
den 22. februar 1495, og fordrev Ferdinand II's (Ferrante) spanske (argonesiske)
administration.
Men da Charles vendte tilbage til Frankrig senere samme år,
dannede der sig hurtigt en anti-Valois koalition mod de franske erobrere
i Italien. Denne såkaldte »Hellige Liga« bestod af Milano, Venedig,
pave Alexander VI, Ferdinand
(V af Castilien, II af Aragonien) og Maximilian
I af Det tysk-romerske Rige. Dets hær blev anført af
Gonzalo de Córdoba, en veteran fra de spanske kampe mod portugiserne
og maurerne. Ligaens hær generobrede Neapel og tvang franskmændene til
at trække sig tilbage op gennem halvøen.